Các dân tộc bản địa ngày nay như Yurok, Tolowa, Karok, Chilula và Wiyot đều có mối liên hệ lịch sử với khu vực này, và một số những người Mỹ bản địa vẫn còn sinh sống tại vườn quốc gia cho đến tận ngày nay. Nghiên cứu khảo cổ cho thấy, họ đã đến khu vực này cách đây 3.000 năm. Một cuộc điều tra dân số năm 1852 đã xác định rằng, những người Yurok là đông nhất với 55 ngôi làng và dân số ước tính là 2.500 người.[9] Họ sử dụng nguồn gỗ Hồng sam dồi dào với việc dễ dàng cắt xẻ thành các tấm ván để làm vật liệu xây dựng nhà cửa, tàu thuyền.[10] Để xây nhà, các tấm ván gỗ được dựng sát vào nhau trên một đường rãnh nhỏ, bên trên được buộc bằng da thuộc và được giữ bởi các thanh dầm mái đỡ. Các tấm ván của cây hồng sam tạo thành một mái có độ dốc thoải.[11]

Trước khi Jedediah Smith tới đây vào năm 1828, không có nhà thám hiểm nào gốc châu Âu được biết đến là đã điều tra khu vực nội địa sâu trong bờ biển một cách kỹ lưỡng và lập tức. Việc phát hiện ra vàng dọc theo sông Trinity vào năm 1850 đã dẫn đến một cơn sốt vàng nhỏ ở California. Điều này đưa các thợ mỏ tới khu vực và nhiều người ở lại tại khu vực bờ biển sau khi thất bại trong việc làm giàu tại đây. Điều này nhanh chóng dẫn đến xung đột trong đó có cả xung đột với người bản xứ vốn đã căng thẳng và nhiều cuộc tàn sát đã diễn ra.[12] Đến năm 1895, chỉ còn lại một phần ba người Yurok trong một số làng. Và vào năm 1919, hầu như tất cả các thành viên của bộ lạc Chilula đã chết hoặc bị đồng hóa với các bộ tộc khác.[13] Các thợ mỏ bắt đầu khai thác gỗ Hồng sam sử dụng cho việc xây dựng khi cơn sốt tìm vàng kết thúc, một số người sau đó đã quay trở lại để khai thác gỗ, đốn hạ những cây Hồng sam khổng lồ. Ban đầu có hơn 2.000.000 mẫu Anh (8.100 km2) khu vực bờ biển California và Tây nam Oregon được bao phủ bởi rừng Hồng sam, nhưng đến năm 1910 khi diện tích bị suy giảm nhanh chóng đến mức báo động thì các nhà bảo tồn mới bắt đầu tìm cách bảo tồn diện tích còn lại.[14] Năm 1911, Nghị sĩ California của Hạ viện Hoa Kỳ là John E. Raker trở thành chính trị gia đầu tiên đưa ra ý kiến về việc thành lập một vườn quốc gia để bảo vệ các cây Hồng sam. Tuy nhiên, không có thêm hành động nào được Quốc hội thực hiện tại thời điểm đó.

Việc bảo tồn Hồng sam ở California được ghi nhận với những đóng góp quan trọng nhất của Câu lạc bộ Boone và Crockett. Sau đó Liên đoàn Giải cứu Hồng sam được thành lập vào năm 1918 bởi các thành viên của Boone và Crockett là Madison Grant, John C. Merriam, Henry Fairfield Osborn và sau đó là Frederick Russell Burnham. Việc mua lại các khu đất ban đầu được thực hiện bởi thành viên câu lạc bộ là Stephen Mather và William Kent. Năm 1921, thành viên của Boone và Crockett là John C. Phillips đã quyên góp 32.000 đôla để mua đất để thành lập Đài tưởng niệm Raynal Bolling trong Vườn bang Humboldt Redwood.[15] Điều này được coi là kịp thời khi tuyến đường 101 đang xây dựng lúc đó dự định đi qua đây đã không làm hư hại các cây Hồng sam khu vực này. Sử dụng nguồn vốn phù hợp do quận Humboldt cung cấp ban đầu và sau đó là từ tiểu bang California, Liên đoàn Giải cứu Hồng sam đã quản lý và sử dụng nhằm bảo vệ các khu vực tập trung nhiều cây và một số khu rừng có chứa các cây trong những năm 1920. Khi California thành lập một hệ thống các vườn bang bắt đầu vào năm 1927, ba khu vực Hồng sam được bảo tồn đã trở thành các vườn bang Prairie Creek Redwood, Bờ biển Del Norte Redwood và Jedediah Smith Redwood. Vườn bang Humboldt Redwood là vườn bang thứ tư và cũng là vườn bang bảo tồn Hồng sam lớn nhất nhưng lại không nằm trong hệ thống Vườn quốc gia và bang Redwood. Do nhu cầu cao về gỗ trong Chiến tranh thế giới thứ hai và sự bùng nổ của công cuộc xây dựng sau đó vào những năm 1950, việc hình thành một vườn quốc gia đã bị trì hoãn. Những nỗ lực của Liên đoàn Giải cứu Hồng sam, tổ chức môi trường Sierra Club, và Hội Địa lý Quốc gia để thành lập một vườn quốc gia bắt đầu vào đầu những năm 1960.[16] Sau khi vận động hành lang Quốc hội một cách mạnh mẽ, dự luật thành lập Vườn quốc gia Redwood được ký bởi tổng thống Lyndon B. Johnson vào ngày 2 tháng 10 năm 1968. Liên đoàn Giải cứu Hồng sam và các đơn vị tổ chức khác đã mua 100.000 mẫu Anh (400 km2) để sáp nhập vào các vườn bang hiện có. Tiếp sau đó là 48.000 mẫu Anh (190 km2) được mở rộng thêm vào vườn quốc gia Redwood vào năm 1978.[16] Tuy nhiên, chỉ còn một phần năm diện tích rừng Hồng sam nguyên sinh ban đầu là còn sót lại. Việc mở rộng này bảo vệ dọc lưu vực của Redwood Creek trước những tác động nguy hại của hoạt động khai thác gỗ bên ngoài vườn quốc gia. Đến năm 1994, vườn quốc gia và các vườn bang đã kết hợp trở thành vườn quốc gia và vườn bang Redwood.[17]

Vườn quốc gia và bang Redwood sau đó được công nhận là một Di sản thế giới vào ngày 5 tháng 9 năm 1980. Ủy ban đã ghi nhận 50 địa điểm khảo cổ thời tiền sử có lịch sử lên đến 4.500 năm. Nó cũng được trích dẫn những nghiên cứu đang diễn ra trong vườn quốc gia được thực hiện bởi các nhà nghiên cứu của Đại học bang Humboldt.[18] Vườn quốc gia là một phần của khu vực tự nhiên rộng lớn hơn Phạm vi Bờ biển California được công nhận là Khu dự trữ sinh quyển thế giới vào ngày 30 tháng 6 năm 1983.[19] Nó được giám sát bởi Hệ thống Bảo tồn tự nhiên Đại học California.

Vườn quốc gia đã phục vụ như là một phim trường cho nhiều bộ phim. Cảnh quan trên khu rừng mặt trăng Endor trong Chiến tranh giữa các vì sao: Tập VI – Sự trở lại của Jedi được quay tại Tall Trees Redwood Grove, phía bắc của quận Humboldt, mặc dù phần lớn cảnh quay của bộ phim được thực hiện tại các khu rừng gần thị trấn Smith River, California. Hay là cảnh trong phim Thế giới bị mất: Công viên kỷ Jura và Outbreak được quay gần Vườn bang Prairie Creek Redwood và vườn bang Patrick's Point.[20]